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重磅!新版GCP定稿来了!2020年7月1日起施行!
发稿时间:2020-04-26            来源: 国家药监局


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药物临床试验质量管理规范


第一章??总??则

第一条 为保证药物临床试验过程规范,数据和结果的科学、真实、可靠,?;な苁哉叩娜ㄒ婧桶踩?,根据《中华人民共和国药品管理法》《中华人民共和国疫苗管理法》《中华人民共和国药品管理法实施条例》,制定本规范。本规范适用于为申请药品注册而进行的药物临床试验。药物临床试验的相关活动应当遵守本规范。

第二条 药物临床试验质量管理规范是药物临床试验全过程的质量标准,包括方案设计、组织实施、监查、稽查、记录、分析、总结和报告。

第三条 药物临床试验应当符合《世界医学大会赫尔辛基宣言》原则及相关伦理要求,受试者的权益和安全是考虑的首要因素,优先于对科学和社会的获益。伦理审查与知情同意是保障受试者权益的重要措施。

第四条 药物临床试验应当有充分的科学依据。临床试验应当权衡受试者和社会的预期风险和获益,只有当预期的获益大于风险时,方可实施或者继续临床试验。

第五条 试验方案应当清晰、详细、可操作。试验方案在获得伦理委员会同意后方可执行。

第六条 研究者在临床试验过程中应当遵守试验方案,凡涉及医学判断或临床决策应当由临床医生做出。参加临床试验实施的研究人员,应当具有能够承担临床试验工作相应的教育、培训和经验。

第七条 所有临床试验的纸质或电子资料应当被妥善地记录、处理和保存,能够准确地报告、解释和确认。应当?;な苁哉叩囊胶推湎喙匦畔⒌谋C苄?。

第八条 试验药物的制备应当符合临床试验用药品生产质量管理相关要求。试验药物的使用应当符合试验方案。

第九条 临床试验的质量管理体系应当覆盖临床试验的全过程,重点是受试者?;?、试验结果可靠,以及遵守相关法律法规。

第十条 临床试验的实施应当遵守利益冲突回避原则。

第二章??术语及其定义

第十一条 本规范下列用语的含义是:

(一)临床试验,指以人体(患者或健康受试者)为对象的试验,意在发现或验证某种试验药物的临床医学、药理学以及其他药效学作用、不良反应,或者试验药物的吸收、分布、代谢和排泄,以确定药物的疗效与安全性的系统性试验。

(二)临床试验的依从性,指临床试验参与各方遵守与临床试验有关要求、本规范和相关法律法规。

(三)非临床研究,指不在人体上进行的生物医学研究。

(四)独立的数据监查委员会(数据和安全监查委员会,监查委员会,数据监查委员会),指由申办者设立的独立的数据监查委员会,定期对临床试验的进展、安全性数据和重要的有效性终点进行评估,并向申办者建议是否继续、调整或者停止试验。

(五)伦理委员会,指由医学、药学及其他背景人员组成的委员会,其职责是通过独立地审查、同意、跟踪审查试验方案及相关文件、获得和记录受试者知情同意所用的方法和材料等,确保受试者的权益、安全受到?;?。

(六)研究者,指实施临床试验并对临床试验质量及受试者权益和安全负责的试验现场的负责人。

(七)申办者,指负责临床试验的发起、管理和提供临床试验经费的个人、组织或者机构。

(八)合同研究组织,指通过签订合同授权,执行申办者或者研究者在临床试验中的某些职责和任务的单位。

(九)受试者,指参加一项临床试验,并作为试验用药品的接受者,包括患者、健康受试者。

(十)弱势受试者,指维护自身意愿和权利的能力不足或者丧失的受试者,其自愿参加临床试验的意愿,有可能被试验的预期获益或者拒绝参加可能被报复而受到不正当影响。包括:研究者的学生和下级、申办者的员工、军人、犯人、无药可救疾病的患者、处于危急状况的患者,入住福利院的人、流浪者、未成年人和无能力知情同意的人等。

(十一)知情同意,指受试者被告知可影响其做出参加临床试验决定的各方面情况后,确认同意自愿参加临床试验的过程。该过程应当以书面的、签署姓名和日期的知情同意书作为文件证明。

(十二)公正见证人,指与临床试验无关,不受临床试验相关人员不公正影响的个人,在受试者或者其监护人无阅读能力时,作为公正的见证人,阅读知情同意书和其他书面资料,并见证知情同意。

(十三)监查,指监督临床试验的进展,并保证临床试验按照试验方案、标准操作规程和相关法律法规要求实施、记录和报告的行动。

(十四)监查计划,指描述监查策略、方法、职责和要求的文件。

(十五)监查报告,指监查员根据申办者的标准操作规程规定,在每次进行现场访视或者其他临床试验相关的沟通后,向申办者提交的书面报告。

(十六)稽查,指对临床试验相关活动和文件进行系统的、独立的检查,以评估确定临床试验相关活动的实施、试验数据的记录、分析和报告是否符合试验方案、标准操作规程和相关法律法规的要求。

(十七)稽查报告,指由申办者委派的稽查员撰写的,关于稽查结果的书面评估报告。

(十八)检查,指药品监督管理部门对临床试验的有关文件、设施、记录和其他方面进行审核检查的行为,检查可以在试验现场、申办者或者合同研究组织所在地,以及药品监督管理部门认为必要的其他场所进行。

(十九)直接查阅,指对评估药物临床试验重要的记录和报告直接进行检查、分析、核实或者复制等。直接查阅的任何一方应当按照相关法律法规,采取合理的措施?;な苁哉咭揭约氨苊庑孤渡臧煺叩娜ㄊ粜畔⒑推渌枰C艿男畔?。

(二十)试验方案,指说明临床试验目的、设计、方法学、统计学考虑和组织实施的文件。试验方案通?;褂Φ卑俅彩匝榈谋尘昂屠砺刍?,该内容也可以在其他参考文件中给出。试验方案包括方案及其修订版。

(二十一)研究者手册,指与开展临床试验相关的试验用药品的临床和非临床研究资料汇编。

(二十二)病例报告表,指按照试验方案要求设计,向申办者报告的记录受试者相关信息的纸质或者电子文件。

(二十三)标准操作规程,指为保证某项特定操作的一致性而制定的详细的书面要求。

(二十四)试验用药品,指用于临床试验的试验药物、对照药品。

(二十五)对照药品,指临床试验中用于与试验药物参比对照的其他研究药物、已上市药品或者安慰剂。

(二十六)不良事件,指受试者接受试验用药品后出现的所有不良医学事件,可以表现为症状体征、疾病或者实验室检查异常,但不一定与试验用药品有因果关系。

(二十七)严重不良事件,指受试者接受试验用药品后出现死亡、危及生命、永久或者严重的残疾或者功能丧失、受试者需要住院治疗或者延长住院时间,以及先天性异?;蛘叱錾毕莸炔涣家窖录?。

(二十八)药物不良反应,指临床试验中发生的任何与试验用药品可能有关的对人体有害或者非期望的反应。试验用药品与不良事件之间的因果关系至少有一个合理的可能性,即不能排除相关性。

(二十九)可疑且非预期严重不良反应,指临床表现的性质和严重程度超出了试验药物研究者手册、已上市药品的说明书或者产品特性摘要等已有资料信息的可疑并且非预期的严重不良反应。

(三十)受试者鉴认代码,指临床试验中分配给受试者以辩识其身份的唯一代码。研究者在报告受试者出现的不良事件和其他与试验有关的数据时,用该代码代替受试者姓名以?;て湟?。

(三十一)源文件,指临床试验中产生的原始记录、文件和数据,如医院病历、医学图像、实验室记录、备忘录、受试者日记或者评估表、发药记录、仪器自动记录的数据、缩微胶片、照相底片、磁介质、X光片、受试者文件,药房、实验室和医技部门保存的临床试验相关的文件和记录,包括核证副本等。源文件包括了源数据,可以以纸质或者电子等形式的载体存在。

(三十二)源数据,指临床试验中的原始记录或者核证副本上记载的所有信息,包括临床发现、观测结果以及用于重建和评价临床试验所需要的其他相关活动记录。

(三十三)必备文件,指能够单独或者汇集后用于评价临床试验的实施过程和试验数据质量的文件。

(三十四)核证副本,指经过审核验证,确认与原件的内容和结构等均相同的复制件,该复制件是经审核人签署姓名和日期,或者是由已验证过的系统直接生成,可以以纸质或者电子等形式的载体存在。

(三十五)质量保证,指在临床试验中建立的有计划的系统性措施,以保证临床试验的实施和数据的生成、记录和报告均遵守试验方案和相关法律法规。

(三十六)质量控制,指在临床试验质量保证系统中,为确证临床试验所有相关活动是否符合质量要求而实施的技术和活动。

(三十七)试验现场,指实施临床试验相关活动的场所。

(三十八)设盲,指临床试验中使一方或者多方不知道受试者治疗分配的程序。单盲一般指受试者不知道,双盲一般指受试者、研究者、监查员以及数据分析人员均不知道治疗分配。

(三十九)计算机化系统验证,指为建立和记录计算机化系统从设计到停止使用,或者转换至其他系统的全生命周期均能够符合特定要求的过程。验证方案应当基于考虑系统的预计用途、系统对受试者?;ず土俅彩匝榻峁煽啃缘那痹谟跋斓纫蛩氐姆缦掌拦蓝贫?。

(四十)稽查轨迹,指能够追溯还原事件发生过程的记录。

第三章??伦理委员会

第十二条 伦理委员会的职责是?;な苁哉叩娜ㄒ婧桶踩?,应当特别关注弱势受试者。

(一)伦理委员会应当审查的文件包括:试验方案和试验方案修订版;知情同意书及其更新件;招募受试者的方式和信息;提供给受试者的其他书面资料;研究者手册;现有的安全性资料;包含受试者补偿信息的文件;研究者资格的证明文件;伦理委员会履行其职责所需要的其他文件。

(二)伦理委员会应当对临床试验的科学性和伦理性进行审查。

(三)伦理委员会应当对研究者的资格进行审查。

(四)为了更好地判断在临床试验中能否确保受试者的权益和安全以及基本医疗,伦理委员会可以要求提供知情同意书内容以外的资料和信息。

(五)实施非治疗性临床试验(即对受试者没有预期的直接临床获益的试验)时,若受试者的知情同意是由其监护人替代实施,伦理委员会应当特别关注试验方案中是否充分考虑了相应的伦理学问题以及法律法规。

(六)若试验方案中明确说明紧急情况下受试者或者其监护人无法在试验前签署知情同意书,伦理委员会应当审查试验方案中是否充分考虑了相应的伦理学问题以及法律法规。

(七)伦理委员会应当审查是否存在受试者被强迫、利诱等不正当的影响而参加临床试验。伦理委员会应当审查知情同意书中不能采用使受试者或者其监护人放弃其合法权益的内容,也不能含有为研究者和临床试验机构、申办者及其代理机构免除其应当负责任的内容。

(八)伦理委员会应当确保知情同意书、提供给受试者的其他书面资料说明了给受试者补偿的信息,包括补偿方式、数额和计划。

(九)伦理委员会应当在合理的时限内完成临床试验相关资料的审查或者备案流程,并给出明确的书面审查意见。审查意见应当包括审查的临床试验名称、文件(含版本号)和日期。

(十)伦理委员会的审查意见有:同意;必要的修改后同意;不同意;终止或者暂停已同意的研究。审查意见应当说明要求修改的内容,或者否定的理由。

(十一)伦理委员会应当关注并明确要求研究者及时报告:临床试验实施中为消除对受试者紧急危害的试验方案的偏离或者修改;增加受试者风险或者显著影响临床试验实施的改变;所有可疑且非预期严重不良反应;可能对受试者的安全或者临床试验的实施产生不利影响的新信息。

(十二)伦理委员会有权暂停、终止未按照相关要求实施,或者受试者出现非预期严重损害的临床试验。

(十三)伦理委员会应当对正在实施的临床试验定期跟踪审查,审查的频率应当根据受试者的风险程度而定,但至少一年审查一次。

(十四)伦理委员会应当受理并妥善处理受试者的相关诉求。

第十三条 伦理委员会的组成和运行应当符合以下要求:

(一)伦理委员会的委员组成、备案管理应当符合卫生健康主管部门的要求。

(二)伦理委员会的委员均应当接受伦理审查的培训,能够审查临床试验相关的伦理学和科学等方面的问题。

(三)伦理委员会应当按照其制度和标准操作规程履行工作职责,审查应当有书面记录,并注明会议时间及讨论内容。

(四)伦理委员会会议审查意见的投票委员应当参与会议的审查和讨论,包括了各类别委员,具有不同性别组成,并满足其规定的人数?;嵋樯蟛橐饧Φ毙纬墒槊嫖募?。

(五)投票或者提出审查意见的委员应当独立于被审查临床试验项目。

(六)伦理委员会应当有其委员的详细信息,并保证其委员具备伦理审查的资格。

(七)伦理委员会应当要求研究者提供伦理审查所需的各类资料,并回答伦理委员会提出的问题。

(八)伦理委员会可以根据需要邀请委员以外的相关专家参与审查,但不能参与投票。

第十四条 伦理委员会应当建立以下书面文件并执行:

(一)伦理委员会的组成、组建和备案的规定。

(二)伦理委员会会议日程安排、会议通知和会议审查的程序。

(三)伦理委员会初始审查和跟踪审查的程序。

(四)对伦理委员会同意的试验方案的较小修正,采用快速审查并同意的程序。

(五)向研究者及时通知审查意见的程序。

(六)对伦理审查意见有不同意见的复审程序。

第十五条 伦理委员会应当保留伦理审查的全部记录,包括伦理审查的书面记录、委员信息、递交的文件、会议记录和相关往来记录等。所有记录应当至少保存至临床试验结束后5年。研究者、申办者或者药品监督管理部门可以要求伦理委员会提供其标准操作规程和伦理审查委员名单。

第四章 研究者

第十六条 研究者和临床试验机构应当具备的资格和要求包括:

(一)具有在临床试验机构的执业资格;具备临床试验所需的专业知识、培训经历和能力;能够根据申办者、伦理委员会和药品监督管理部门的要求提供最新的工作履历和相关资格文件。

(二)熟悉申办者提供的试验方案、研究者手册、试验药物相关资料信息。

(三)熟悉并遵守本规范和临床试验相关的法律法规。

(四)保存一份由研究者签署的职责分工授权表。

(五)研究者和临床试验机构应当接受申办者组织的监查和稽查,以及药品监督管理部门的检查。

(六)研究者和临床试验机构授权个人或者单位承担临床试验相关的职责和功能,应当确保其具备相应资质,应当建立完整的程序以确保其执行临床试验相关职责和功能,产生可靠的数据。研究者和临床试验机构授权临床试验机构以外的单位承担试验相关的职责和功能应当获得申办者同意。

第十七条 研究者和临床试验机构应当具有完成临床试验所需的必要条件:

(一)研究者在临床试验约定的期限内有按照试验方案入组足够数量受试者的能力。

(二)研究者在临床试验约定的期限内有足够的时间实施和完成临床试验。

(三)研究者在临床试验期间有权支配参与临床试验的人员,具有使用临床试验所需医疗设施的权限,正确、安全地实施临床试验。

(四)研究者在临床试验期间确保所有参加临床试验的人员充分了解试验方案及试验用药品,明确各自在试验中的分工和职责,确保临床试验数据的真实、完整和准确。

(五)研究者监管所有研究人员执行试验方案,并采取措施实施临床试验的质量管理。

(六)临床试验机构应当设立相应的内部管理部门,承担临床试验的管理工作。

第十八条 研究者应当给予受试者适合的医疗处理:

(一)研究者为临床医生或者授权临床医生需要承担所有与临床试验有关的医学决策责任。

(二)在临床试验和随访期间,对于受试者出现与试验相关的不良事件,包括有临床意义的实验室异常时,研究者和临床试验机构应当保证受试者得到妥善的医疗处理,并将相关情况如实告知受试者。研究者意识到受试者存在合并疾病需要治疗时,应当告知受试者,并关注可能干扰临床试验结果或者受试者安全的合并用药。

(三)在受试者同意的情况下,研究者可以将受试者参加试验的情况告知相关的临床医生。

(四)受试者可以无理由退出临床试验。研究者在尊重受试者个人权利的同时,应当尽量了解其退出理由。

第十九条 研究者与伦理委员会的沟通包括:

(一)临床试验实施前,研究者应当获得伦理委员会的书面同意;未获得伦理委员会书面同意前,不能筛选受试者。

(二)临床试验实施前和临床试验过程中,研究者应当向伦理委员会提供伦理审查需要的所有文件。

第二十条 研究者应当遵守试验方案。

(一)研究者应当按照伦理委员会同意的试验方案实施临床试验。

(二)未经申办者和伦理委员会的同意,研究者不得修改或者偏离试验方案,但不包括为了及时消除对受试者的紧急危害或者更换监查员、电话号码等仅涉及临床试验管理方面的改动。

(三)研究者或者其指定的研究人员应当对偏离试验方案予以记录和解释。

(四)为了消除对受试者的紧急危害,在未获得伦理委员会同意的情况下,研究者修改或者偏离试验方案,应当及时向伦理委员会、申办者报告,并说明理由,必要时报告药品监督管理部门。

(五)研究者应当采取措施,避免使用试验方案禁用的合并用药。

第二十一条 研究者和临床试验机构对申办者提供的试验用药品有管理责任。

(一)研究者和临床试验机构应当指派有资格的药师或者其他人员管理试验用药品。

(二)试验用药品在临床试验机构的接收、贮存、分发、回收、退还及未使用的处置等管理应当遵守相应的规定并保存记录。

试验用药品管理的记录应当包括日期、数量、批号/序列号、有效期、分配编码、签名等。研究者应当保存每位受试者使用试验用药品数量和剂量的记录。试验用药品的使用数量和剩余数量应当与申办者提供的数量一致。

(三)试验用药品的贮存应当符合相应的贮存条件。

(四)研究者应当确保试验用药品按照试验方案使用,应当向受试者说明试验用药品的正确使用方法。

(五)研究者应当对生物等效性试验的临床试验用药品进行随机抽取留样。临床试验机构至少保存留样至药品上市后2年。临床试验机构可将留存样品委托具备条件的独立的第三方保存,但不得返还申办者或者与其利益相关的第三方。

第二十二条 研究者应当遵守临床试验的随机化程序。

盲法试验应当按照试验方案的要求实施揭盲。若意外破盲或者因严重不良事件等情况紧急揭盲时,研究者应当向申办者书面说明原因。

第二十三条 研究者实施知情同意,应当遵守赫尔辛基宣言的伦理原则,并符合以下要求:

(一)研究者应当使用经伦理委员会同意的最新版的知情同意书和其他提供给受试者的信息。如有必要,临床试验过程中的受试者应当再次签署知情同意书。

(二)研究者获得可能影响受试者继续参加试验的新信息时,应当及时告知受试者或者其监护人,并作相应记录。

(三)研究人员不得采用强迫、利诱等不正当的方式影响受试者参加或者继续临床试验。

(四)研究者或者指定研究人员应当充分告知受试者有关临床试验的所有相关事宜,包括书面信息和伦理委员会的同意意见。

(五)知情同意书等提供给受试者的口头和书面资料均应当采用通俗易懂的语言和表达方式,使受试者或者其监护人、见证人易于理解。

(六)签署知情同意书之前,研究者或者指定研究人员应当给予受试者或者其监护人充分的时间和机会了解临床试验的详细情况,并详尽回答受试者或者其监护人提出的与临床试验相关的问题。

(七)受试者或者其监护人,以及执行知情同意的研究者应当在知情同意书上分别签名并注明日期,如非受试者本人签署,应当注明关系。

(八)若受试者或者其监护人缺乏阅读能力,应当有一位公正的见证人见证整个知情同意过程。研究者应当向受试者或者其监护人、见证人详细说明知情同意书和其他文字资料的内容。如受试者或者其监护人口头同意参加试验,在有能力情况下应当尽量签署知情同意书,见证人还应当在知情同意书上签字并注明日期,以证明受试者或者其监护人就知情同意书和其他文字资料得到了研究者准确地解释,并理解了相关内容,同意参加临床试验。

(九)受试者或者其监护人应当得到已签署姓名和日期的知情同意书原件或者副本和其他提供给受试者的书面资料,包括更新版知情同意书原件或者副本,和其他提供给受试者的书面资料的修订文本。

(十)受试者为无民事行为能力的,应当取得其监护人的书面知情同意;受试者为限制民事行为能力的人的,应当取得本人及其监护人的书面知情同意。当监护人代表受试者知情同意时,应当在受试者可理解的范围内告知受试者临床试验的相关信息,并尽量让受试者亲自签署知情同意书和注明日期。

(十一)紧急情况下,参加临床试验前不能获得受试者的知情同意时,其监护人可以代表受试者知情同意,若其监护人也不在场时,受试者的入选方式应当在试验方案以及其他文件中清楚表述,并获得伦理委员会的书面同意;同时应当尽快得到受试者或者其监护人可以继续参加临床试验的知情同意。

(十二)当受试者参加非治疗性临床试验,应当由受试者本人在知情同意书上签字同意和注明日期。

只有符合下列条件,非治疗临床试验可由监护人代表受试者知情同意:临床试验只能在无知情同意能力的受试者中实施;受试者的预期风险低;受试者健康的负面影响已减至最低,且法律法规不禁止该类临床试验的实施;该类受试者的入选已经得到伦理委员会审查同意。该类临床试验原则上只能在患有试验药物适用的疾病或者状况的患者中实施。在临床试验中应当严密观察受试者,若受试者出现过度痛苦或者不适的表现,应当让其退出试验,还应当给以必要的处置以保证受试者的安全。

(十三)病史记录中应当记录受试者知情同意的具体时间和人员。

(十四)儿童作为受试者,应当征得其监护人的知情同意并签署知情同意书。当儿童有能力做出同意参加临床试验的决定时,还应当征得其本人同意,如果儿童受试者本人不同意参加临床试验或者中途决定退出临床试验时,即使监护人已经同意参加或者愿意继续参加,也应当以儿童受试者本人的决定为准,除非在严重或者危及生命疾病的治疗性临床试验中,研究者、其监护人认为儿童受试者若不参加研究其生命会受到危害,这时其监护人的同意即可使患者继续参与研究。在临床试验过程中,儿童受试者达到了签署知情同意的条件,则需要由本人签署知情同意之后方可继续实施。

第二十四条 知情同意书和提供给受试者的其他资料应当包括:

(一)临床试验概况。

(二)试验目的。

(三)试验治疗和随机分配至各组的可能性。

(四)受试者需要遵守的试验步骤,包括创伤性医疗操作。

(五)受试者的义务。

(六)临床试验所涉及试验性的内容。

(七)试验可能致受试者的风险或者不便,尤其是存在影响胚胎、胎儿或者哺乳婴儿的风险时。

(八)试验预期的获益,以及不能获益的可能性。

(九)其他可选的药物和治疗方法,及其重要的潜在获益和风险。

(十)受试者发生与试验相关的损害时,可获得补偿以及治疗。

(十一)受试者参加临床试验可能获得的补偿。

(十二)受试者参加临床试验预期的花费。

(十三)受试者参加试验是自愿的,可以拒绝参加或者有权在试验任何阶段随时退出试验而不会遭到歧视或者报复,其医疗待遇与权益不会受到影响。

(十四)在不违反保密原则和相关法规的情况下,监查员、稽查员、伦理委员会和药品监督管理部门检查人员可以查阅受试者的原始医学记录,以核实临床试验的过程和数据。

(十五)受试者相关身份鉴别记录的保密事宜,不公开使用。如果发布临床试验结果,受试者的身份信息仍保密。

(十六)有新的可能影响受试者继续参加试验的信息时,将及时告知受试者或者其监护人。

(十七)当存在有关试验信息和受试者权益的问题,以及发生试验相关损害时,受试者可联系的研究者和伦理委员会及其联系方式。

(十八)受试者可能被终止试验的情况以及理由。

(十九)受试者参加试验的预期持续时间。

(二十)参加该试验的预计受试者人数。

第二十五条 试验的记录和报告应当符合以下要求:

(一)研究者应当监督试验现场的数据采集、各研究人员履行其工作职责的情况。

(二)研究者应当确保所有临床试验数据是从临床试验的源文件和试验记录中获得的,是准确、完整、可读和及时的。源数据应当具有可归因性、易读性、同时性、原始性、准确性、完整性、一致性和持久性。源数据的修改应当留痕,不能掩盖初始数据,并记录修改的理由。以患者为受试者的临床试验,相关的医疗记录应当载入门诊或者住院病历系统。临床试验机构的信息化系统具备建立临床试验电子病历条件时,研究者应当首选使用,相应的计算机化系统应当具有完善的权限管理和稽查轨迹,可以追溯至记录的创建者或者修改者,保障所采集的源数据可以溯源。

(三)研究者应当按照申办者提供的指导说明填写和修改病例报告表,确保各类病例报告表及其他报告中的数据准确、完整、清晰和及时。病例报告表中数据应当与源文件一致,若存在不一致应当做出合理的解释。病例报告表中数据的修改,应当使初始记录清晰可辨,保留修改轨迹,必要时解释理由,修改者签名并注明日期。

申办者应当有书面程序确保其对病例报告表的改动是必要的、被记录的,并得到研究者的同意。研究者应当保留修改和更正的相关记录。

(四)研究者和临床试验机构应当按“临床试验必备文件”和药品监督管理部门的相关要求,妥善保存试验文档。

(五)在临床试验的信息和受试者信息处理过程中应当注意避免信息的非法或者未授权的查阅、公开、散播、修改、损毁、丢失。临床试验数据的记录、处理和保存应当确保记录和受试者信息的保密性。

(六)申办者应当与研究者和临床试验机构就必备文件保存时间、费用和到期后的处理在合同中予以明确。

(七)根据监查员、稽查员、伦理委员会或者药品监督管理部门的要求,研究者和临床试验机构应当配合并提供所需的与试验有关的记录。

第二十六条 研究者的安全性报告应当符合以下要求:

除试验方案或者其他文件(如研究者手册)中规定不需立即报告的严重不良事件外,研究者应当立即向申办者书面报告所有严重不良事件,随后应当及时提供详尽、书面的随访报告。严重不良事件报告和随访报告应当注明受试者在临床试验中的鉴认代码,而不是受试者的真实姓名、公民身份号码和住址等身份信息。试验方案中规定的、对安全性评价重要的不良事件和实验室异常值,应当按照试验方案的要求和时限向申办者报告。

涉及死亡事件的报告,研究者应当向申办者和伦理委员会提供其他所需要的资料,如尸检报告和最终医学报告。

研究者收到申办者提供的临床试验的相关安全性信息后应当及时签收阅读,并考虑受试者的治疗,是否进行相应调整,必要时尽早与受试者沟通,并应当向伦理委员会报告由申办方提供的可疑且非预期严重不良反应。

第二十七条 提前终止或者暂停临床试验时,研究者应当及时通知受试者,并给予受试者适当的治疗和随访。此外:

(一)研究者未与申办者商议而终止或者暂停临床试验,研究者应当立即向临床试验机构、申办者和伦理委员会报告,并提供详细的书面说明。

(二)申办者终止或者暂停临床试验,研究者应当立即向临床试验机构、伦理委员会报告,并提供详细书面说明。

(三)伦理委员会终止或者暂停已经同意的临床试验,研究者应当立即向临床试验机构、申办者报告,并提供详细书面说明。

第二十八条 研究者应当提供试验进展报告。

(一)研究者应当向伦理委员会提交临床试验的年度报告,或者应当按照伦理委员会的要求提供进展报告。

(二)出现可能显著影响临床试验的实施或者增加受试者风险的情况,研究者应当尽快向申办者、伦理委员会和临床试验机构书面报告。

(三)临床试验完成后,研究者应当向临床试验机构报告;研究者应当向伦理委员会提供临床试验结果的摘要,向申办者提供药品监督管理部门所需要的临床试验相关报告。

第五章 申办者

第二十九条 申办者应当把?;な苁哉叩娜ㄒ婧桶踩约傲俅彩匝榻峁恼媸?、可靠作为临床试验的基本考虑。

第三十条 申办者应当建立临床试验的质量管理体系。

申办者的临床试验的质量管理体系应当涵盖临床试验的全过程,包括临床试验的设计、实施、记录、评估、结果报告和文件归档。质量管理包括有效的试验方案设计、收集数据的方法及流程、对于临床试验中做出决策所必须的信息采集。

临床试验质量保证和质量控制的方法应当与临床试验内在的风险和所采集信息的重要性相符。申办者应当保证临床试验各个环节的可操作性,试验流程和数据采集避免过于复杂。试验方案、病例报告表及其他相关文件应当清晰、简洁和前后一致。

申办者应当履行管理职责。根据临床试验需要可建立临床试验的研究和管理团队,以指导、监督临床试验实施。研究和管理团队内部的工作应当及时沟通。在药品监督管理部门检查时,研究和管理团队均应当派员参加。

第三十一条 申办者基于风险进行质量管理。

(一)试验方案制定时应当明确?;な苁哉呷ㄒ婧桶踩约氨Vち俅彩匝榻峁煽康墓丶方诤褪?。

(二)应当识别影响到临床试验关键环节和数据的风险。该风险应当从两个层面考虑:系统层面,如设施设备、标准操作规程、计算机化系统、人员、供应商;临床试验层面,如试验药物、试验设计、数据收集和记录、知情同意过程。

(三)风险评估应当考虑在现有风险控制下发生差错的可能性;该差错对?;な苁哉呷ㄒ婧桶踩?,以及数据可靠性的影响;该差错被监测到的程度。

(四)应当识别可减少或者可被接受的风险。减少风险的控制措施应当体现在试验方案的设计和实施、监查计划、各方职责明确的合同、标准操作规程的依从性,以及各类培训。

预先设定质量风险的容忍度时,应当考虑变量的医学和统计学特点及统计设计,以鉴别影响受试者安全和数据可靠的系统性问题。出现超出质量风险的容忍度的情况时,应当评估是否需要采取进一步的措施。

(五)临床试验期间,质量管理应当有记录,并及时与相关各方沟通,促使风险评估和质量持续改进。

(六)申办者应当结合临床试验期间的新知识和经验,定期评估风险控制措施,以确保现行的质量管理的有效性和适用性。

(七)申办者应当在临床试验报告中说明所采用的质量管理方法,并概述严重偏离质量风险的容忍度的事件和补救措施。

第三十二条 申办者的质量保证和质量控制应当符合以下要求:

(一)申办者负责制定、实施和及时更新有关临床试验质量保证和质量控制系统的标准操作规程,确保临床试验的实施、数据的产生、记录和报告均遵守试验方案、本规范和相关法律法规的要求。

(二)临床试验和实验室检测的全过程均需严格按照质量管理标准操作规程进行。数据处理的每个阶段均有质量控制,以保证所有数据是可靠的,数据处理过程是正确的。

(三)申办者应当与研究者和临床试验机构等所有参加临床试验的相关单位签订合同,明确各方职责。

(四)申办者与各相关单位签订的合同中应当注明申办者的监查和稽查、药品监督管理部门的检查可直接去到试验现场,查阅源数据、源文件和报告。

第三十三条 申办者委托合同研究组织应当符合以下要求:

(一)申办者可以将其临床试验的部分或者全部工作和任务委托给合同研究组织,但申办者仍然是临床试验数据质量和可靠性的最终责任人,应当监督合同研究组织承担的各项工作。合同研究组织应当实施质量保证和质量控制。

(二)申办者委托给合同研究组织的工作应当签订合同。合同中应当明确以下内容:委托的具体工作以及相应的标准操作规程;申办者有权确认被委托工作执行标准操作规程的情况;对被委托方的书面要求;被委托方需要提交给申办者的报告要求;与受试者的损害赔偿措施相关的事项;其他与委托工作有关的事项。合同研究组织如存在任务转包,应当获得申办者的书面批准。

(三)未明确委托给合同研究组织的工作和任务,其职责仍由申办者负责。

(四)本规范中对申办者的要求,适用于承担申办者相关工作和任务的合同研究组织。

第三十四条 申办者应当指定有能力的医学专家及时对临床试验的相关医学问题进行咨询。

第三十五条 申办者应当选用有资质的生物统计学家、临床药理学家和临床医生等参与试验,包括设计试验方案和病例报告表、制定统计分析计划、分析数据、撰写中期和最终的试验总结报告。

第三十六条 申办者在试验管理、数据处理与记录保存中应当符合以下要求:

(一)申办者应当选用有资质的人员监督临床试验的实施、数据处理、数据核对、统计分析和试验总结报告的撰写。

(二)申办者可以建立独立的数据监查委员会,以定期评价临床试验的进展情况,包括安全性数据和重要的有效性终点数据。独立的数据监查委员会可以建议申办者是否可以继续实施、修改或者停止正在实施的临床试验。独立的数据监查委员会应当有书面的工作流程,应当保存所有相关会议记录。

(三)申办者使用的电子数据管理系统,应当通过可靠的系统验证,符合预先设置的技术性能,以保证试验数据的完整、准确、可靠,并保证在整个试验过程中系统始终处于验证有效的状态。

(四)电子数据管理系统应当具有完整的使用标准操作规程,覆盖电子数据管理的设置、安装和使用;标准操作规程应当说明该系统的验证、功能测试、数据采集和处理、系统维护、系统安全性测试、变更控制、数据备份、恢复、系统的应急预案和软件报废;标准操作规程应当明确使用计算机化系统时,申办者、研究者和临床试验机构的职责。所有使用计算机化系统的人员应当经过培训。

(五)计算机化系统数据修改的方式应当预先规定,其修改过程应当完整记录,原数据(如保留电子数据稽查轨迹、数据轨迹和编辑轨迹)应当保留;电子数据的整合、内容和结构应当有明确规定,以确保电子数据的完整性;当计算机化系统出现变更时,如软件升级或者数据转移等,确保电子数据的完整性更为重要。

若数据处理过程中发生数据转换,确保转换后的数据与原数据一致,和该数据转化过程的可见性。

(六)保证电子数据管理系统的安全性,未经授权的人员不能访问;保存被授权修改数据人员的名单;电子数据应当及时备份;盲法设计的临床试验,应当始终保持盲法状态,包括数据录入和处理。

(七)申办者应当使用受试者鉴认代码,鉴别每一位受试者所有临床试验数据。盲法试验揭盲以后,申办者应当及时把受试者的试验用药品情况书面告知研究者。

(八)申办者应当保存与申办者相关的临床试验数据,有些参加临床试验的相关单位获得的其他数据,也应当作为申办者的特定数据保留在临床试验必备文件内。

(九)申办者暂?;蛘咛崆爸罩故凳┲械牧俅彩匝?,应当通知所有相关的研究者和临床试验机构和药品监督管理部门。

(十)试验数据所有权的转移,需符合相关法律法规的要求。

(十一)申办者应当书面告知研究者和临床试验机构对试验记录保存的要求;当试验相关记录不再需要时,申办者也应当书面告知研究者和临床试验机构。

第三十七条 申办者选择研究者应当符合以下要求:

(一)申办者负责选择研究者和临床试验机构。研究者均应当经过临床试验的培训、有临床试验的经验,有足够的医疗资源完成临床试验。多个临床试验机构参加的临床试验,如需选择组长单位由申办者负责。

(二)涉及医学判断的样本检测实验室,应当符合相关规定并具备相应资质。临床试验中采集标本的管理、检测、运输和储存应当保证质量。禁止实施与伦理委员会同意的试验方案无关的生物样本检测(如基因等)。临床试验结束后,剩余标本的继续保存或者将来可能被使用等情况,应当由受试者签署知情同意书,并说明保存的时间和数据的保密性问题,以及在何种情况下数据和样本可以和其他研究者共享等。

(三)申办者应当向研究者和临床试验机构提供试验方案和最新的研究者手册,并应当提供足够的时间让研究者和临床试验机构审议试验方案和相关资料。

第三十八条 临床试验各方参与临床试验前,申办者应当明确其职责,并在签订的合同中注明。

第三十九条 申办者应当采取适当方式保证可以给予受试者和研究者补偿或者赔偿。

(一)申办者应当向研究者和临床试验机构提供与临床试验相关的法律上、经济上的保险或者保证,并与临床试验的风险性质和风险程度相适应。但不包括研究者和临床试验机构自身的过失所致的损害。

(二)申办者应当承担受试者与临床试验相关的损害或者死亡的诊疗费用,以及相应的补偿。申办者和研究者应当及时兑付给予受试者的补偿或者赔偿。

(三)申办者提供给受试者补偿的方式方法,应当符合相关的法律法规。

(四)申办者应当免费向受试者提供试验用药品,支付与临床试验相关的医学检测费用。

第四十条 申办者与研究者和临床试验机构签订的合同,应当明确试验各方的责任、权利和利益,以及各方应当避免的、可能的利益冲突。合同的试验经费应当合理,符合市场规律。申办者、研究者和临床试验机构应当在合同上签字确认。

合同内容中应当包括:临床试验的实施过程中遵守本规范及相关的临床试验的法律法规;执行经过申办者和研究者协商确定的、伦理委员会同意的试验方案;遵守数据记录和报告程序;同意监查、稽查和检查;临床试验相关必备文件的保存及其期限;发表文章、知识产权等的约定。

第四十一条 临床试验开始前,申办者应当向药品监督管理部门提交相关的临床试验资料,并获得临床试验的许可或者完成备案。递交的文件资料应当注明版本号及版本日期。

第四十二条 申办者应当从研究者和临床试验机构获取伦理委员会的名称和地址、参与项目审查的伦理委员会委员名单、符合本规范及相关法律法规的审查声明,以及伦理委员会审查同意的文件和其他相关资料。

第四十三条 申办者在拟定临床试验方案时,应当有足够的安全性和有效性数据支持其给药途径、给药剂量和持续用药时间。当获得重要的新信息时,申办者应当及时更新研究者手册。

第四十四条 试验用药品的制备、包装、标签和编码应当符合以下要求:

(一)试验药物制备应当符合临床试验用药品生产质量管理相关要求;试验用药品的包装标签上应当标明仅用于临床试验、临床试验信息和临床试验用药品信息;在盲法试验中能够保持盲态。

(二)申办者应当明确规定试验用药品的贮存温度、运输条件(是否需要避光)、贮存时限、药物溶液的配制方法和过程,及药物输注的装置要求等。试验用药品的使用方法应当告知试验的所有相关人员,包括监查员、研究者、药剂师、药物保管人员等。

(三)试验用药品的包装,应当能确保药物在运输和贮存期间不被污染或者变质。

(四)在盲法试验中,试验用药品的编码系统应当包括紧急揭盲程序,以便在紧急医学状态时能够迅速识别何种试验用药品,而不破坏临床试验的盲态。

第四十五条 试验用药品的供给和管理应当符合以下要求:

(一)申办者负责向研究者和临床试验机构提供试验用药品。

(二)申办者在临床试验获得伦理委员会同意和药品监督管理部门许可或者备案之前,不得向研究者和临床试验机构提供试验用药品。

(三)申办者应当向研究者和临床试验机构提供试验用药品的书面说明,说明应当明确试验用药品的使用、贮存和相关记录。申办者制定试验用药品的供给和管理规程,包括试验用药品的接收、贮存、分发、使用及回收等。从受试者处回收以及研究人员未使用试验用药品应当返还申办者,或者经申办者授权后由临床试验机构进行销毁。

(四)申办者应当确保试验用药品及时送达研究者和临床试验机构,保证受试者及时使用;保存试验用药品的运输、接收、分发、回收和销毁记录;建立试验用药品回收管理制度,保证缺陷产品的召回、试验结束后的回收、过期后回收;建立未使用试验用药品的销毁制度。所有试验用药品的管理过程应当有书面记录,全过程计数准确。

(五)申办者应当采取措施确保试验期间试验用药品的稳定性。试验用药品的留存样品保存期限,在试验用药品贮存时限内,应当保存至临床试验数据分析结束或者相关法规要求的时限,两者不一致时取其中较长的时限。

第四十六条 申办者应当明确试验记录的查阅权限。

(一)申办者应当在试验方案或者合同中明确研究者和临床试验机构允许监查员、稽查员、伦理委员会的审查者及药品监督管理部门的检查人员,能够直接查阅临床试验相关的源数据和源文件。

(二)申办者应当确认每位受试者均以书面形式同意监查员、稽查员、伦理委员会的审查者及药品监督管理部门的检查人员直接查阅其与临床试验有关的原始医学记录。

第四十七条 申办者负责药物试验期间试验用药品的安全性评估。申办者应当将临床试验中发现的可能影响受试者安全、可能影响临床试验实施、可能改变伦理委员会同意意见的问题,及时通知研究者和临床试验机构、药品监督管理部门。

第四十八条 申办者应当按照要求和时限报告药物不良反应。

(一)申办者收到任何来源的安全性相关信息后,均应当立即分析评估,包括严重性、与试验药物的相关性以及是否为预期事件等。申办者应当将可疑且非预期严重不良反应快速报告给所有参加临床试验的研究者及临床试验机构、伦理委员会;申办者应当向药品监督管理部门和卫生健康主管部门报告可疑且非预期严重不良反应。

(二)申办者提供的药物研发期间安全性更新报告应当包括临床试验风险与获益的评估,有关信息通报给所有参加临床试验的研究者及临床试验机构、伦理委员会。

第四十九条 临床试验的监查应当符合以下要求:

(一)监查的目的是为了保证临床试验中受试者的权益,保证试验记录与报告的数据准确、完整,保证试验遵守已同意的方案、本规范和相关法规。

(二)申办者委派的监查员应当受过相应的培训,具备医学、药学等临床试验监查所需的知识,能够有效履行监查职责。

(三)申办者应当建立系统的、有优先顺序的、基于风险评估的方法,对临床试验实施监查。监查的范围和性质可具有灵活性,允许采用不同的监查方法以提高监查的效率和有效性。申办者应当将选择监查策略的理由写在监查计划中。

(四)申办者制定监查计划。监查计划应当特别强调?;な苁哉叩娜ㄒ?,保证数据的真实性,保证应对临床试验中的各类风险。监查计划应当描述监查的策略、对试验各方的监查职责、监查的方法,以及应用不同监查方法的原因。监查计划应当强调对关键数据和流程的监查。监查计划应当遵守相关法律法规。

(五)申办者应当制定监查标准操作规程,监查员在监查工作中应当执行标准操作规程。

(六)申办者应当实施临床试验监查,监查的范围和性质取决于临床试验的目的、设计、复杂性、盲法、样本大小和临床试验终点等。

(七)现场监查和中心化监查应当基于临床试验的风险结合进行。现场监查是在临床试验现场进行监查,通常应当在临床试验开始前、实施中和结束后进行。中心化监查是及时的对正在实施的临床试验进行远程评估,以及汇总不同的临床试验机构采集的数据进行远程评估。中心化监查的过程有助于提高临床试验的监查效果,是对现场监查的补充。

中心化监查中应用统计分析可确定数据的趋势,包括不同的临床试验机构内部和临床试验机构间的数据范围及一致性,并能分析数据的特点和质量,有助于选择监查现场和监查程序。

(八)特殊情况下,申办者可以将监查与其他的试验工作结合进行,如研究人员培训和会议。监查时,可采用统计学抽样调查的方法核对数据。

第五十条 监查员的职责包括:

(一)监查员应当熟悉试验用药品的相关知识,熟悉试验方案、知情同意书及其他提供给受试者的书面资料的内容,熟悉临床试验标准操作规程和本规范等相关法规。

(二)监查员应当按照申办者的要求认真履行监查职责,确保临床试验按照试验方案正确地实施和记录。

(三)监查员是申办者和研究者之间的主要联系人。在临床试验前确认研究者具备足够的资质和资源来完成试验,临床试验机构具备完成试验的适当条件,包括人员配备与培训情况,实验室设备齐全、运转良好,具备各种与试验有关的检查条件。

(四)监查员应当核实临床试验过程中试验用药品在有效期内、保存条件可接受、供应充足;试验用药品是按照试验方案规定的剂量只提供给合适的受试者;受试者收到正确使用、处理、贮存和归还试验用药品的说明;临床试验机构接收、使用和返还试验用药品有适当的管控和记录;临床试验机构对未使用的试验用药品的处置符合相关法律法规和申办者的要求。

(五)监查员核实研究者在临床试验实施中对试验方案的执行情况;确认在试验前所有受试者或者其监护人均签署了知情同意书;确保研究者收到最新版的研究者手册、所有试验相关文件、试验必须用品,并按照相关法律法规的要求实施;保证研究人员对临床试验有充分的了解。

(六)监查员核实研究人员履行试验方案和合同中规定的职责,以及这些职责是否委派给未经授权的人员;确认入选的受试者合格并汇报入组率及临床试验的进展情况;确认数据的记录与报告正确完整,试验记录和文件实时更新、保存完好;核实研究者提供的所有医学报告、记录和文件都是可溯源的、清晰的、同步记录的、原始的、准确的和完整的、注明日期和试验编号的。

(七)监查员核对病例报告表录入的准确性和完整性,并与源文件比对。监查员应当注意核对试验方案规定的数据在病例报告表中有准确记录,并与源文件一致;确认受试者的剂量改变、治疗变更、不良事件、合并用药、并发症、失访、检查遗漏等在病例报告表中均有记录;确认研究者未能做到的随访、未实施的试验、未做的检查,以及是否对错误、遗漏做出纠正等在病例报告表中均有记录;核实入选受试者的退出与失访已在病例报告表中均有记录并说明。

(八)监查员对病例报告表的填写错误、遗漏或者字迹不清楚应当通知研究者;监查员应当确保所作的更正、添加或者删除是由研究者或者被授权人操作,并且有修改人签名、注明日期,必要时说明修改理由。

(九)监查员确认不良事件按照相关法律法规、试验方案、伦理委员会、申办者的要求,在规定的期限内进行了报告。

(十)监查员确认研究者是否按照本规范保存了必备文件。

(十一)监查员对偏离试验方案、标准操作规程、相关法律法规要求的情况,应当及时与研究者沟通,并采取适当措施防止再次发生。

第五十一条 监查员在每次监查后,应当及时书面报告申办者;报告应当包括监查日期、地点、监查员姓名、监查员接触的研究者和其他人员的姓名等;报告应当包括监查工作的摘要、发现临床试验中问题和事实陈述、与试验方案的偏离和缺陷,以及监查结论;报告应当说明对监查中发现的问题已采取的或者拟采用的纠正措施,为确保试验遵守试验方案实施的建议;报告应该提供足够的细节,以便审核是否符合监查计划。中心化监查报告可以与现场监查报告分别提交。申办者应当对监查报告中的问题审核和跟进,并形成文件保存。

第五十二条 临床试验的稽查应当符合以下要求:

(一)申办者为评估临床试验的实施和对法律法规的依从性,可以在常规监查之外开展稽查。

(二)申办者选定独立于临床试验的人员担任稽查员,不能是监查人员兼任?;樵庇Φ本嘤Φ呐嘌岛途哂谢榫?,能够有效履行稽查职责。

(三)申办者应当制定临床试验和试验质量管理体系的稽查规程,确保临床试验中稽查规程的实施。该规程应当拟定稽查目的、稽查方法、稽查次数和稽查报告的格式内容?;樵痹诨楣讨泄鄄旌头⑾值奈侍饩Φ庇惺槊婕锹?。

(四)申办者制定稽查计划和规程,应当依据向药品监督管理部门提交的资料内容、临床试验中受试者的例数、临床试验的类型和复杂程度、影响受试者的风险水平和其他已知的相关问题。

(五)药品监督管理部门根据工作需要,可以要求申办者提供稽查报告。

(六)必要时申办者应当提供稽查证明。

第五十三条 申办者应当保证临床试验的依从性。

(一)发现研究者、临床试验机构、申办者的人员在临床试验中不遵守试验方案、标准操作规程、本规范、相关法律法规时,申办者应当立即采取措施予以纠正,保证临床试验的良好依从性。

(二)发现重要的依从性问题时,可能对受试者安全和权益,或者对临床试验数据可靠性产生重大影响的,申办者应当及时进行根本原因分析,采取适当的纠正和预防措施。若违反试验方案或者本规范的问题严重时,申办者可追究相关人员的责任,并报告药品监督管理部门。

(三)发现研究者、临床试验机构有严重的或者劝阻不改的不依从问题时,申办者应当终止该研究者、临床试验机构继续参加临床试验,并及时书面报告药品监督管理部门。同时,申办者和研究者应当采取相应的紧急安全性措施,以?;な苁哉叩陌踩腿ㄒ?。

第五十四条 申办者提前终止或者暂停临床试验,应当立即告知研究者和临床试验机构、药品监督管理部门,并说明理由。

第五十五条 临床试验完成或者提前终止,申办者应当按照相关法律法规要求向药品监督管理部门提交临床试验报告。临床试验总结报告应当全面、完整、准确反映临床试验结果,临床试验总结报告安全性、有效性数据应当与临床试验源数据一致。

第五十六条 申办者开展多中心试验应当符合以下要求:

(一)申办者应当确保参加临床试验的各中心均能遵守试验方案。

(二)申办者应当向各中心提供相同的试验方案。各中心按照方案遵守相同的临床和实验室数据的统一评价标准和病例报告表的填写指导说明。

(三)各中心应当使用相同的病例报告表,以记录在临床试验中获得的试验数据。申办者若需要研究者增加收集试验数据,在试验方案中应当表明此内容,申办者向研究者提供附加的病例报告表。

(四)在临床试验开始前,应当有书面文件明确参加临床试验的各中心研究者的职责。

(五)申办者应当确保各中心研究者之间的沟通。

第六章 试验方案

第五十七条 试验方案通常包括基本信息、研究背景资料、试验目的、试验设计、实施方式(方法、内容、步骤)等内容。

第五十八条 试验方案中基本信息一般包含:

(一)试验方案标题、编号、版本号和日期。

(二)申办者的名称和地址。

(三)申办者授权签署、修改试验方案的人员姓名、职务和单位。

(四)申办者的医学专家姓名、职务、所在单位地址和电话。

(五)研究者姓名、职称、职务,临床试验机构的地址和电话。

(六)参与临床试验的单位及相关部门名称、地址。

第五十九条 试验方案中研究背景资料通常包含:

(一)试验用药品名称与介绍。

(二)试验药物在非临床研究和临床研究中与临床试验相关、具有潜在临床意义的发现。

(三)对受试人群的已知和潜在的风险和获益。

(四)试验用药品的给药途径、给药剂量、给药方法及治疗时程的描述,并说明理由。

(五)强调临床试验需要按照试验方案、本规范及相关法律法规实施。

(六)临床试验的目标人群。

(七)临床试验相关的研究背景资料、参考文献和数据来源。

第六十条 试验方案中应当详细描述临床试验的目的。

第六十一条 临床试验的科学性和试验数据的可靠性,主要取决于试验设计,试验设计通常包括:

(一)明确临床试验的主要终点和次要终点。

(二)对照组选择的理由和试验设计的描述(如双盲、安慰剂对照、平行组设计),并对研究设计、流程和不同阶段以流程图形式表示。

(三)减少或者控制偏倚所采取的措施,包括随机化和盲法的方法和过程。采用单盲或者开放性试验需要说明理由和控制偏倚的措施。

(四)治疗方法、试验用药品的剂量、给药方案;试验用药品的剂型、包装、标签。

(五)受试者参与临床试验的预期时长和具体安排,包括随访等。

(六)受试者、部分临床试验及全部临床试验的“暂停试验标准”、“终止试验标准”。

(七)试验用药品管理流程。

(八)盲底保存和揭盲的程序。

(九)明确何种试验数据可作为源数据直接记录在病例报告表中。

第六十二条 试验方案中通常包括临床和实验室检查的项目内容。

第六十三条 受试者的选择和退出通常包括:

(一)受试者的入选标准。

(二)受试者的排除标准。

(三)受试者退出临床试验的标准和程序。

第六十四条 受试者的治疗通常包括:

(一)受试者在临床试验各组应用的所有试验用药品名称、给药剂量、给药方案、给药途径和治疗时间以及随访期限。

(二)临床试验前和临床试验中允许的合并用药(包括急救治疗用药)或者治疗,和禁止使用的药物或者治疗。

(三)评价受试者依从性的方法。

第六十五条 制定明确的访视和随访计划,包括临床试验期间、临床试验终点、不良事件评估及试验结束后的随访和医疗处理。

第六十六条 有效性评价通常包括:

(一)详细描述临床试验的有效性指标。

(二)详细描述有效性指标的评价、记录、分析方法和时间点。

第六十七条 安全性评价通常包括:

(一)详细描述临床试验的安全性指标。

(二)详细描述安全性指标的评价、记录、分析方法和时间点。

(三)不良事件和伴随疾病的记录和报告程序。

(四)不良事件的随访方式与期限。

第六十八条 统计通常包括:

(一)确定受试者样本量,并根据前期试验或者文献数据说明理由。

(二)显著性水平,如有调整说明考虑。

(三)说明主要评价指标的统计假设,包括原假设和备择假设,简要描述拟采用的具体统计方法和统计分析软件。若需要进行期中分析,应当说明理由、分析时点及操作规程。

(四)缺失数据、未用数据和不合逻辑数据的处理方法。

(五)明确偏离原定统计分析计划的修改程序。

(六)明确定义用于统计分析的受试者数据集,包括所有参加随机化的受试者、所有服用过试验用药品的受试者、所有符合入选的受试者和可用于临床试验结果评价的受试者。

第六十九条 试验方案中应当包括实施临床试验质量控制和质量保证。

第七十条 试验方案中通常包括该试验相关的伦理学问题的考虑。

第七十一条 试验方案中通常说明试验数据的采集与管理流程、数据管理与采集所使用的系统、数据管理各步骤及任务,以及数据管理的质量保障措施。

第七十二条 如果合同或者协议没有规定,试验方案中通常包括临床试验相关的直接查阅源文件、数据处理和记录保存、财务和保险。

第七章 研究者手册

第七十三条 申办者提供的《研究者手册》是关于试验药物的药学、非临床和临床资料的汇编,其内容包括试验药物的化学、药学、毒理学、药理学和临床的资料和数据。研究者手册目的是帮助研究者和参与试验的其他人员更好地理解和遵守试验方案,帮助研究者理解试验方案中诸多关键的基本要素,包括临床试验的给药剂量、给药次数、给药间隔时间、给药方式等,主要和次要疗效指标和安全性的观察和监测。

第七十四条 已上市药品实施临床试验,研究者已充分了解其药理学等相关知识时,可以简化研究者手册??捎τ靡┢匪得魇榈刃问教娲芯空呤植岬牟糠帜谌?,只需要向研究者提供临床试验相关的、重要的、以及试验药物最近的、综合性的、详细的信息。

第七十五条 申办者应当制定研究者手册修订的书面程序。在临床试验期间至少一年审阅研究者手册一次。申办者根据临床试验的研发步骤和临床试验过程中获得的相关药物安全性和有效性的新信息,在研究者手册更新之前,应当先告知研究者,必要时与伦理委员会、药品监督管理部门沟通。申办者负责更新研究者手册并及时送达研究者,研究者负责将更新的手册递交伦理委员会。

第七十六条 研究者手册的扉页写明申办者的名称、试验药物的编号或者名称、版本号、发布日期、替换版本号、替换日期。

第七十七条 研究者手册应当包括:

(一)目录条目:保密性说明、签字页、目录、摘要、前言、试验药物的物理学、化学、药学特性和结构式、非临床研究(非临床药理学、动物体内药代动力学、毒理学)、人体内作用(人体内的药代动力学、安全性和有效性、上市使用情况)、数据概要和研究者指南、注意事项、参考资料(已发表文献、报告,在每一章节末列出)。

(二)摘要:重点说明试验药物研发过程中具重要意义的物理学、化学、药学、药理学、毒理学、药代动力学和临床等信息内容。

(三)前言:简要说明试验药物的化学名称或者已批准的通用名称、批准的商品名;试验药物的所有活性成分、药理学分类、及其在同类药品中的预期地位(如优势);试验药物实施临床试验的立题依据;拟定的试验药物用于疾病的预防、诊断和治疗。前言中应当说明评价试验药物的常规方法。

(四)在研究者手册中应当清楚说明试验用药品的化学式、结构式,简要描述其理化和药学特性。说明试验药物的贮存方法和使用方法。试验药物的制剂信息可能影响临床试验时,应当说明辅料成分及配方理由,以便确保临床试验采取必要的安全性措施。

(五)若试验药物与其他已知药物的结构相似,应当予以说明。

(六)非临床研究介绍:简要描述试验药物非临床研究的药理学、毒理学、药代动力学研究发现的相关结果。说明这些非临床研究的方法学、研究结果,讨论这些发现对人体临床治疗意义的提示、对人体可能的不利作用和对人体非预期效应的相关性。

(七)研究者手册应当提供非临床研究中的信息:试验动物的种属、每组动物的数目和性别、给药剂量单位、给药剂量间隔、给药途径、给药持续时间、系统分布资料、暴露后随访期限。研究结果应当包括试验药物药理效应、毒性效应的特性和频度;药理效应、毒性效应的严重性或者强度;起效时间;药效的可逆性;药物作用持续时间和剂量反应。应当讨论非临床研究中最重要的发现,如量效反应、与人体可能的相关性及可能实施人体研究的多方面问题。若同一种属动物的有效剂量、非毒性剂量的结果可以进行比较研究,则该结果可用于治疗指数的讨论,并说明研究结果与拟定的人用剂量的相关性。比较研究尽可能基于血液或者器官组织水平。

(八)非临床的药理学研究介绍:应当包括试验药物的药理学方面的摘要,如可能,还应当包括试验药物在动物体内的重要代谢研究。摘要中应当包括评价试验药物潜在治疗活性(如有效性模型,受体结合和特异性)的研究,以及评价试验药物安全性的研究(如不同于评价治疗作用的评价药理学作用的专门研究)。

(九)动物的药代动力学介绍:应当包括试验药物在所研究种属动物中的药代动力学、生物转化以及分布的摘要。对发现的讨论应当说明试验药物的吸收、局部以及系统的生物利用度及其代谢,以及它们与动物种属药理学和毒理学发现的关系。

(十)毒理学介绍:在不同动物种属中相关研究所发现的毒理学作用摘要应当包括单剂量给药、重复给药、致癌性、特殊毒理研究(如刺激性和致敏性)、生殖毒性、遗传毒性(致突变性)等方面。

(十一)人体内作用:应当充分讨论试验药物在人体的已知作用,包括药代动力学、药效学、剂量反应、安全性、有效性和其他药理学领域的信息。应当尽可能提供已完成的所有试验药物临床试验的摘要?;褂Φ碧峁┝俅彩匝橐酝獾氖匝橐┪锏氖褂们榭?,如上市期间的经验。

(十二)试验药物在人体的药代动力学信息摘要,包括药代动力学(吸收和代谢,血浆蛋白结合,分布和消除);试验药物的一个参考剂型的生物利用度(绝对、相对生物利用度);人群亚组(如性别、年龄和脏器功能受损);相互作用(如药物-药物相互作用和食物的作用);其他药代动力学数据(如在临床试验期间完成的群体研究结果)。

(十三)试验药物安全性和有效性:应当提供从前期人体试验中得到的关于试验药物(包括代谢物)的安全性、药效学、有效性和剂量反应信息的摘要并讨论。如果已经完成多项临床试验,应当将多个研究和亚组人群的安全性和有效性数据汇总??煽悸墙辛俅彩匝榈囊┪锊涣挤从Γòㄋ斜谎芯康氖视χⅲ┮员砀竦刃问角逦攀?。应当讨论适应症或者亚组之间药物不良反应类型及发生率的重要差异。

(十四)上市使用情况:应当说明试验药物已经上市或者已获批准的主要国家和地区。从上市使用中得到的重要信息(如处方、剂量、给药途径和药物不良反应)应当予以概述。应当说明试验用药品没有获得批准上市或者退出上市的主要国家和地区。

(十五)数据概要和研究者指南:应当对非临床和临床数据进行全面分析讨论,就各种来源的有关试验药物不同方面的信息进行概述,帮助研究者预见到药物不良反应或者临床试验中的其他问题。

(十六)研究者手册应当让研究者清楚的理解临床试验可能的风险和不良反应,以及可能需要的特殊检查、观察项目和防范措施;这种理解是基于从研究者手册获得的关于试验药物的物理、化学、药学、药理、毒理和临床资料。根据前期人体应用的经验和试验药物的药理学,也应当向研究者提供可能的过量服药和药物不良反应的识别和处理措施的指导。

(十七)中药民族药研究者手册的内容参考以上要求制定?;褂Φ弊⒚髯榉嚼砺垡谰?、筛选信息、配伍、功能、主治、已有的人用药经验、药材基原和产地等;来源于古代经典名方的中药复方制剂,注明其出处;相关药材及处方等资料。

第八章 必备文件管理

第七十八条 临床试验必备文件是指评估临床试验实施和数据质量的文件,用于证明研究者、申办者和监查员在临床试验过程中遵守了本规范和相关药物临床试验的法律法规要求。

必备文件是申办者稽查、药品监督管理部门检查临床试验的重要内容,并作为确认临床试验实施的真实性和所收集数据完整性的依据。

第七十九条 申办者、研究者和临床试验机构应当确认均有保存临床试验必备文件的场所和条件。保存文件的设备条件应当具备防止光线直接照射、防水、防火等条件,有利于文件的长期保存。应当制定文件管理的标准操作规程。被保存的文件需要易于识别、查找、调阅和归位。用于保存临床试验资料的介质应当确保源数据或者其核证副本在留存期内保存完整和可读取,并定期测试或者检查恢复读取的能力,免于被故意或者无意地更改或者丢失。

临床试验实施中产生的一些文件,如果未列在临床试验必备文件管理目录中,申办者、研究者及临床试验机构也可以根据必要性和关联性将其列入各自的必备文件档案中保存。

第八十条 用于申请药品注册的临床试验,必备文件应当至少保存至试验药物被批准上市后5年;未用于申请药品注册的临床试验,必备文件应当至少保存至临床试验终止后5年。

第八十一条 申办者应当确保研究者始终可以查阅和在试验过程中可以录入、更正报告给申办者的病例报告表中的数据,该数据不应该只由申办者控制。

申办者应当确保研究者能保留已递交给申办者的病例报告表数据。用作源文件的复印件应当满足核证副本的要求。

第八十二条 临床试验开始时,研究者及临床试验机构、申办者双方均应当建立必备文件的档案管理。临床试验结束时,监查员应当审核确认研究者及临床试验机构、申办者的必备文件,这些文件应当被妥善地保存在各自的临床试验档案卷宗内。

第九章 附 则

第八十三条 本规范自2020年7月1日起施行。





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